Une belle fin d’année pour la recherche sur les maladies rares au sein d’HUGO

Le Père Noël est passé en avance pour l’équipe de recherche (Team I – INSERM UMR 1087/CNRS UMR 6291) du Pr Stéphane Bézieau (généticien biologiste, CHU de Nantes), lauréate en 2022 de l’appel à projets Santé 2022 des mutuelles AXA et de l’European Joint Programme on Rare Diseases (EJP RD), percevant ainsi près de trois millions d’euros au profit de l’un de ses programmes de recherche sur les maladies du neurodéveloppement.

Coordonné depuis 2019 par le Pr Stéphane Bézieau et le Dr Sébastien Küry, ce programme de recherche est consacré aux troubles neurodéveloppementaux (TND) causés par une dysfonction du système ubiquitine-protéasome (UPS), responsable de déficience intellectuelle, de retard du développement, mais aussi de troubles du spectre autistique. Les financements obtenus ont bénéficié du financement préalable d’une biocollection unique et internationale de patients (BioTND-UPS) par le CHU de Nantes ainsi que d’un financement ANR obtenu en 2020 (UPS-NDDecipher). La reconnaissance des TND liés à l’UPS étant assez récente, les connaissances sur les conséquences des variations génétiques des voies de l’UPS sur le développement cérébral anormal restent limitées. L’équipe du Pr Bézieau avait identifié en en 2017 le premier gène (PSMD12) du protéasome associé à une maladie neurodéveloppementale (Küry et al, Am J Hum Genet, 2017, 100(2):352-363), point de départ de la thématique. Cette découverte a été suivie par celle de plusieurs autres gènes en cours de publication.

L’objectif des projets UPS-NDDiag et TND-UPS est d’évaluer l’impact du dysfonctionnement de l’UPS sur la neurogènese (= production de nouveaux neurones dans un cerveau) et d’en identifier des marqueurs biologiques spécifiques, dans le but d’ouvrir la voie à des études précliniques et d’offrir des perspectives thérapeutiques aux patients.

Porté par les acteurs du réseau d’excellence de génétique et génomique GEM-EXCELL, ce programme de recherche s’inscrit comme un programme phare de la Fédération Hospitalo-Universitaire GenOMedS (Génétique Omiques Médecine et Société). Il s’appuie sur plusieurs équipes expertes et complémentaires dans les domaines de la recherche appliquée et fondamentale au sein d’HUGO et en Europe. L’originalité du programme repose sur des techniques innovantes à partir de lignées cellulaires, mais surtout de modèles cellulaires neuronaux, dont des organoïdes cérébraux (= cerveaux miniatures) dérivés de cellules souches pluripotentes induites. Plusieurs équipes de l’inter-région sont impliquées dans ce projet à différentes étapes, notamment celle du Dr Frédéric Laumonnier (UMR1253, Tours), expert en physiopathologie des maladies neurodéveloppementales, et celle du Dr David Gilot (U1242, Rennes) spécialiste en édition génomique par Crispr/Cas9, à savoir les fameux ciseaux moléculaires permettant d’introduire ou supprimer des mutations dans un gène.

A ce jour, le sujet des TND causés par une dysfonction du système UPS, et tout particulièrement du protéasome, est très peu étudié dans le monde, ce qui fait de l’équipe du Pr Bézieau une pionnière dans le domaine.

Détails de projets déposés

• Appel à projets Santé 2022 des mutuelles AXA : Pr Stéphane Bézieau (2022-2025) : Identification de cibles thérapeutiques à l’aide d’organoïdes cérébraux pour traiter les troubles du neurodéveloppement causés par une dysfonction du système ubiquitine-protéasome (TND-UPS) ;
• Appel à projets de l’European Joint Programme on Rare Diseases Joint Transnational Call 2022 (EJP RD JTC 2022)  : Sébastien Küry (2022 – 2025) : Development of diagnostic solutions for neurodevelopmental disorders caused by ubiquitin-proteasome system dysfunction (UPS-NDDiag).